En 1959 se gradúa en arquitectura y empieza a trabajar en el Estudio Nizzoli Associati. En 1970 abandona el diseño arquitectónico y se dedica al periodismo especializado en arquitectura y diseño.

En 1979 Giò Ponti le asigna la dirección de Domus, encargo que conserva hasta 1985.

En los años setenta Mendini participa en la mayor parte de las experiencias de Radical Design que surgen en este período. Es uno de los fundadores en 1973 de Global Tools, un grupo que hace parte del contradiseño y se opone intensamente a la tradición.

En 1979 se une al Estudio Alchimia que apuesta por la creación de objetos con referencias a la cultura popular y al kitsch, lejana de la producción industrial y de su funcionalidad.

Fue en el año 1989, junto con su hermano Francesco inauguraron el Atelier Mendini en Milán. Crea objetos, mobiliario, ambientes, pinturas, instalaciones y arquitecturas. Colabora con empresas internacionales como Magis, Alessi, Philips, Cartier, Bisazza, Swatch, Hermès, Venini y es consultor de distintas industrias, incluso en el Lejano Oriente, con el objetivo de estudiar y delinear los problemas de imagen y diseño.

Fue profesor de diseño en la Hochschule für Angewandte Kunst de Viena y profesor honorario en la Academic Council de la Academia de Bellas Artes de Guangzhou (China). Organizó varias exposiciones y seminarios en Italia y en el extranjero y sus trabajos están expuestos en numerosos museos del mundo.

Trabajó con el Atelier Mendini en distintos países diseñando, entre otras, las fábricas de Alessi en Omegna, la nueva piscina olímpica en Trieste, un edificio torre en Hiroshima (Japón), el museo de Groningen en Holanda y otros edificios situados en Europa y los Estados Unidos. En Corea del Sur, el Atelier Mendini diseñó la sede de la Triennale de Milán en Incheon, y en Seúl desarrolló distintas obras de arquitectura, interiorismo y diseño.

En 2014 fue galardonado con su tercer Compasso d’Oro a la carrera, el European Prize for Architecture 2014 en Chicago y el grado Honoris Causa de la Academia de Bellas Artes de Wroclaw en Polonia.

La fuerza de los colores, el desafío a no encasillarse en una sola área, o el ingenio que imprimía a su trabajo, sin duda son marca de la obra de Mendini, cuya ausencia sin duda significará un hueco en el quehacer interdisciplinario actual.

Ha fallecido el 18 de Febreo de 2019